Multizentrische Klinische Studien
Multizentrische klinische Studien sind ein wesentlicher Bestandteil der modernen kardiovaskulären Forschung. Durch die Zusammenarbeit mehrerer Standorte, den Zugang zu großen Patientenkollektiven und die Bündelung klinischer Expertise ermöglichen sie die zuverlässige Untersuchung neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren. Neben der Beteiligung an nationalen und internationalen Studien entwickelt und führen Ärzte und Wissenschaftler des CCM ABCD auch eigene Prüfer-initiierte Studien durch, um innovative Ansätze in der Prävention, Diagnostik und Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wissenschaftlich zu evaluieren.
Laufende Studien
Bei der Entstehung der Aortenklappenstenose kommt es zu immunologischen und bildmorphologischen Veränderungen im Bereich des Klappenapparates. Biochemische (beispielsweise Hyperglykämie, Hypercholesterinämie) und mechanische Beanspruchung (beispielsweise arterielle Hypertonie) führt zu einer zunehmenden Verdickung und Fibrosierung der Klappentaschen, was wiederum zu Inflammation, Neovaskularisation und Kalzifizierung führt. Diese Prozesse treten auf, bevor eine hämodynamisch relevante Stenose der Aortenklappe nachweisbar ist, werden jedoch mit routinemäßigen Methoden nicht ausreichend detektiert. Aus diesem Grund befasst sich ein weiterer Forschungsschwerpunkt mit der Evaluation von hochmodernen radiologischen Verfahren und kardialem Remodeling.
Neben bildmorphologischen Faktoren untersuchen wir auch immunologische Prozesse auf eine Assoziation mit dem Krankheitsprogress, ebenso wie die Inzidenz der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP). Hierunter versteht man das Vorliegen klonaler genetischer Veränderungen in Blut- und Knochenmarkzellen, jedoch ohne Nachweis einer hämatoonkologischen Grunderkrankung. Die Inzidenz von CHIP konnte in der Vergangenheit bereits mit dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden.
Abschließendes Ziel ist die systembiologische Verknüpfung modernster medizinischer Bildgebung und experimenteller Methodik mit innovativer Technologie und künstlicher Intelligenz um die Entwicklung von Deep-Learning-Systemen zu ermöglichen. Unsere Plattform bietet mit seinem Datenumfang die einzigartige Möglichkeit ein konvolutionelles neuronales Netz zu trainieren, Rechenmodelle zu erstellen und somit Deep-Learning-Algorithmen zu erarbeiten – eine Zukunftsinnovation, die die Diagnostik und möglicherweise auch die Therapie der Aortenklappenstenose wegweisend verändern könnte. Hierfür wird im Rahmen des transregionalen SFB 259 (Projekt C06) standortübergreifend eine Kohorte von 1000 Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose rekrutiert, mittels modernster Bildgebung (Echokardiographie, kardiale CT und MRT) sowie den o.g. immunologischen, genetischen und weiteren Analysen untersucht und über 5 Jahre nachverfolgt.
AG Mauri, AG Zeus, AG Shamekhi, AG Lütkens, AG Franklin - Köln, Düsseldorf, Bonn
Die kalzifizierende Aortenklappenstenose ist eine komplexe, multifaktoriell bedingte Erkrankung, dessen Entstehung durch klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Nikotinabusus begünstigt wird. Eine besondere Entität stellt die bikuspide Aortenklappe dar, bei der die Klappe lediglich zwei Klappentaschen besitzt. Mit einer Prävalenz von 1–2 % ist sie die häufigste angeborene Herzanomalie und ein wesentlicher Risikofaktor für die frühzeitige Entwicklung einer Aortenklappenstenose.
Zunehmende Evidenz zeigt, dass genetische Faktoren maßgeblich zur Prädisposition, Krankheitsmanifestation und Progression von Aortenklappenerkrankungen beitragen. Dabei ist die zugrunde liegende genetische Architektur heterogen: Neben seltenen Varianten mit größerer Effektstärke, die insbesondere bei familiären oder syndromalen Formen relevant sein können, tragen häufige genetische Varianten mit jeweils moderater Effektstärke additiv zum Erkrankungsrisiko bei. Somit ist die Aortenklappenstenose in Mehrzahl der Fälle keine monogene Erkrankung, sondern Ausdruck einer komplexen polygenen Risikostruktur, die unterschiedliche biologische Signalwege der Klappenentwicklung, Kalzifizierung und Inflammation betrifft.
Zur systematischen Untersuchung dieser Grundlagen wurde das Konsortium GUARD – Genes Underlying Aortic Valve Disease gegründet (www.guard-net.de). Im Rahmen des Sonderforschungsbereichs/Transregio 259 und in enger Kooperation der Standorte Bonn, Köln und Düsseldorf verfolgt GUARD das Ziel, genetische Determinanten von Aortenklappenerkrankungen zu identifizieren, funktionell zu charakterisieren und ihren Beitrag zu Krankheitsentstehung und Progression zu definieren.
Ein zentraler Schwerpunkt liegt auf der bikuspiden Aortenklappe. In einer Kohorte von mehr als 2.200 PatientInnen konnte GUARD eine neue genetische Risikovariante (MUC4) auf Chromosom 3 identifizieren. Funktionelle Untersuchungen im Zebrafischmodell zeigten, dass Veränderungen des Zielgens mit einer verzögerten Herzklappenentwicklung assoziiert sind und damit auf einen relevanten Mechanismus der Klappenmorphogenese hinweisen. Ergänzende Analysen seltener Varianten zeigten zudem, dass potenziell pathogene Veränderungen in etablierten Krankheitsgenen wie NOTCH1 oder SMAD6 nur einen kleinen Anteil nicht-syndromaler bikuspider Aortenklappen erklären. Dies spricht dafür, dass die Mehrzahl sporadischer Fälle polygenetisch bedingt ist.
Auch bei der Aortenklappenstenose konnte GUARD wesentliche genetische Risikofaktoren identifizieren. In einer genomweiten Assoziationsstudie mit mehr als 18.000 PatientInnen und über 430.000 Kontrollen wurden 17 Risikoloci nachgewiesen. Viele dieser Signale waren unabhängig von genetischen Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit und deuten damit auf eine eigenständige genetische Risikostruktur der Aortenklappenstenose hin. In weiteren internationalen GWAS-Metaanalysen mit deutlich größeren Fallzahlen konnten wir die Zahl bekannter Risikoloci erheblich erweitern.
Aktuell führt GUARD groß angelegte genetische Studien zur bikuspiden und trikuspiden Aortenklappenstenose durch. Hierzu gehören Sequenzierungsansätze zur Identifikation seltener Risikovarianten sowie Analysen polygenetischer Risikoscores und krankheitsmodifizierender Varianten in longitudinal charakterisierten Kohorten. Ein besonderer Fokus liegt auf PatientInnen mit leicht- bis mittelgradiger Aortenklappenstenose, um genetische Faktoren der Progression zu bestimmen
Das langfristiges Ziel von GUARD ist es, genetische Marker für Erkrankungsrisiko und Progression der Aortenklappenstenose zu identifizieren. Dies soll die Grundlage für eine präzisere Risikostratifizierung schaffen und zur Entwicklung präventiver pharmakologischer Therapiestrategien beitragen, mit denen der Krankheitsverlauf frühzeitig beeinflusst und invasive Klappeninterventionen vermieden werden können.
AG Nöthen, AG Billmann, AG Al-Kassou – Bonn
C05-GUARD – Genes Underlying Aortic valve Disease
Publikationen
Trenkwalder T, Maj C, Al-Kassou B, et al. Distinct Genetic Risk Profile in Aortic Stenosis Compared With Coronary Artery Disease. JAMA Cardiol. 2025;10(2):145–154. doi:10.1001/jamacardio.2024.3738
Gehlen, J., Stundl, A., Debiec, R., Fontana, F., Krane, M., Sharipova, D., Nelson, C. P., Al-Kassou, B., Giel, A. S., Sinning, J. M., Bruenger, C. M., Zelck, C. F., Koebbe, L. L., Braund, P. S., Webb, T. R., Hetherington, S., Ensminger, S., Fujita, B., Mohamed, S. A., Shrestha, M., … Schumacher, J. (2022). Elucidation of the genetic causes of bicuspid aortic valve disease. Cardiovascular research, cvac099. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/cvr/cvac099
Bruenger, C.M.H., Oeffner, F., Koebbe, L.L. et al. Implications of monogenic bicuspid aortic valve (BAV) forms among sporadic BAV patients. Eur J Hum Genet 33, 1203–1206 (2025). https://doi.org/10.1038/s41431-025-01909-7
Small, A.M., Yang, TY., Itoh, S. et al. Genomic and transcriptomic analyses of aortic stenosis enhance therapeutic target discovery and disease prediction. Nat Genet 58, 57–66 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02417-6
Nora Treleaven,Sarah Gillies,Pardis Zamani,Anne-Marie Seguin,Yohan Bossé,Sébastien Thériault,Richard Whitlock, Guillaume Paré, A Multiomics Review of Aortic Stenosis, Journal of the Heart Valve Society, (2026).https://doi.org/10.1177/30494826261468625
Der kardiogene Schock ist eine schwerwiegende Komplikation akuter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere eines akuten Myokardinfarkts. Aufgrund der stark eingeschränkten Pumpfunktion des Herzens kommt es zu einer unzureichenden Durchblutung lebenswichtiger Organe, die mit einem hohen Risiko für Organversagen und Mortalität verbunden ist. Die kathetergestützte Wiedereröffnung der Herzkrankgefäße (Revaskularisation) in Kombination mit medikamentöser Behandlung stellt seit vielen Jahren die wichtigste Therapie bei einem kardiogenen Schock dar. Zusätzlich benötigen einige Patienten ein vorübergehendes mechanisches Kreislaufunterstützungssystem, um die Pumpfunktion des Herzens zu unterstützen. Trotz Fortschritten in der Akutversorgung liegt die Sterblichkeit betroffener Patienten weiterhin bei etwa 40–50 %.
Neue klinische Ergebnisse legen nahe, dass einige Patienten mit kardiogenem Schock von der frühzeitigen Eskalation auf eine leistungsstärkere Herzpumpe profitieren könnten. Derzeit fehlt jedoch eine ausreichende wissenschaftliche Grundlage, um die potenziellen Vor- und Nachteile dieser Behandlungsstrategie belastbar zu beurteilen.
Vor diesem Hintergrund untersucht die Prüfer-initiierte, prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie RISE (Rapid Impella Support and Escalation Trial) unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Baldus (Köln), ob die frühzeitige Aufrüstung einer microaxialen Herzpumpe, die im Rahmen der Herzkatheteruntersuchung über die Leistengefäße gelegt werden kann, auf eine leistungsstärkere Herzpumpe, welche chirurgisch im Bereich des Schlüsselbeins implantiert wird, bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und kardiogenem Schock vorteilhaft sein kann.
Im Fokus steht die Frage, ob eine frühzeitige und strukturierte Aufrüstung auf eine leistungsstärkere Herzpumpe bei Patienten mit anhaltendem Kreislaufversagen nach Revaskularisation mit einer verbesserten hämodynamischen Stabilisierung assoziiert ist. Hierzu werden klinische Verläufe, Kreislaufparameter sowie sicherheitsrelevante Endpunkte systematisch erfasst.
Ziel der Studie ist es, Erkenntnisse über optimale Strategien der mechanischen Kreislaufunterstützung im klinischen Alltag zu gewinnen und die Versorgung von Patienten mit schwerem infarktbedingtem kardiogenem Schock weiter zu verbessern.
RISE wird durch einen Forschungsförderungszuschuss des Herstellers der Impella-Herzpumpen unterstützt und ist zugleich Teil des europäischen Forschungsverbundes EXIT-CVD. In diesem Konsortium entwickeln 42 Partnerorganisationen aus 17 Ländern neue Ansätze zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
AG Baldus, Heyne - Köln
Aufbauend auf dem Endokarditis-Register & Biobank ABCD verbindet dieses multizentrische Vorhaben klinische Fragestellungen mit experimenteller Grundlagenforschung. Ziel ist es, Erkenntnisse rasch zwischen Klinik und Labor zu übertragen.
Ein zentraler Schwerpunkt ist die Rolle der Blutgerinnung bei der Entstehung der Endokarditis. Die charakteristischen Klappenauflagerungen (Vegetationen) bestehen im Kern aus einem Fibrin-Thrombozyten-Gerinnsel, in das sich Bakterien einlagern und vor dem Immunsystem geschützt vermehren. Wir untersuchen, wie Komponenten des Gerinnungssystems zur Bildung und Stabilisierung dieser Vegetationen beitragen, und prüfen neuartige antithrombotische Strategien als experimentelle Therapieansätze.
Ein zweiter Schwerpunkt betrifft die längerfristigen Folgen der infektionsbedingten Entzündung:
Um diese Prozesse mechanistisch aufzulösen, verbinden wir translationale Modelle mit hochauflösenden molekularen Analysen der im Register erfassten Bioproben. Dazu zählen ein Einzelzell-Atlas des Klappengewebes (scRNA-seq) sowie proteomische Untersuchungen zur Identifikation zirkulierender Biomarker für Diagnostik, Risikoeinschätzung und Verlaufsbeurteilung.
Unsere primären Ziele sind:
- Aufklärung der Rolle des Gerinnungssystems (u. a. Thrombin, Faktor XIII) bei der Bildung von Klappenvegetationen und Erprobung antithrombotischer Therapieansätze.
- Verständnis der infektionsgetriebenen Entzündung.
- Identifikation zirkulierender Biomarker mittels Einzelzell- und Vesikel-Proteomik zur verbesserten Diagnostik.
AG Bartsch, AG Kurt, AG Hasse, AG Klein – Bonn, Aachen, Köln, Düsseldorf
Herzinsuffizienz zählt zu den häufigsten und prognostisch relevantesten kardiovaskulären Erkrankungen und stellt eine der größten Herausforderungen der modernen Herzmedizin dar. Trotz erheblicher Fortschritte in der medikamentösen, interventionellen und apparativen Therapie bleibt die Identifikation geeigneter Behandlungsstrategien für individuelle Patientinnen und Patienten komplex. Strukturelle Herzerkrankungen, hypertrophe Kardiomyopathien sowie kardiale Amyloidosen stellen wichtige Ursachen und Begleiterkrankungen der Herzinsuffizienz dar und erfordern spezialisierte diagnostische und therapeutische Konzepte.
Das Heart Failure Network Rhineland (HI-Netz Rheinland) ist ein etabliertes wissenschaftliches Netzwerk der Universitätsherzzentren Bonn, Köln und Düsseldorf. Ziel des Netzwerks ist die Optimierung der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz durch eine enge klinische und wissenschaftliche Zusammenarbeit. Hierzu werden multizentrische Register und prospektive Studien genutzt, um Krankheitsverläufe besser zu charakterisieren, Risikogruppen zu identifizieren und innovative diagnostische sowie therapeutische Strategien zu evaluieren.
Zu den wissenschaftlichen Schwerpunkten des Netzwerks gehören das REDUCE-Register zur Untersuchung von Patientinnen und Patienten mit hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM), ein Amyloidose-Register zur systematischen Erfassung und Charakterisierung kardialer Amyloidosen sowie interventionelle und pharmakologische Studien im Bereich der Herzinsuffizienz. Aktuell wird die multizentrische EDGEFIRM-Studie durchgeführt, während mit dem FINE-ATTRial bereits die nächste klinische Studie zur Verbesserung der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit ATTR-Kardiomyopathie vorbereitet wird. Die enge Vernetzung der beteiligten Zentren schafft ideale Voraussetzungen für translationale Forschung, die rasche Implementierung neuer Therapiekonzepte und eine kontinuierliche Verbesserung der Patientenversorgung.
AG Öztürk, AG Becher, AG Polzin, AG Pfister - Bonn, Düsseldorf, Köln
Abgeschlossene Studien
Im Gegensatz zur primären/degenerativen Mitralklappeninsuffizienz, bei der die Rekonstruktion oder der Ersatz der Klappe indiziert ist, ist die Datenlage bei der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz unklar. Die sekundäre oder funktionelle Mitralklappeninsuffizienz tritt im Rahmen einer Herzinsuffizienz, bei der er aufgrund einer linksventrikulären oder linksatrialen Dysfunktion zu einer Dilatation der linksseitigen Herzhöhlen und hieraus resultierender Anulusdilatation kommt. Die COAPT-Studie konnte prinzipiell in selektierten Patienten eine Überlegenheit einer interventionellen Mitralklappenrekonstruktion im Vergleich zur rein medikamentösen Herzinsuffizienztherapie zeigen. Bisher ist jedoch unklar, ob eine chirurgische oder interventionelle Herangehensweise überlegen ist. Die MATTERHORN-Studie (Studienleitung Prof. Dr. Stephan Baldus) rekrutierte und randomisierte 210 Patienten mit funktioneller Mitralklappeninsuffizienz und Indikation zur Therapie der Mitralinsuffizienz auf eine chirurgische oder interventionelle Therapie. Die Ergebnisse dieser Studie wurden im August 2024 in der renommierten Fachzeitschrift „The New England Journal of Medicine“ veröffentlicht.
Publikationen
Baldus, S., Doenst, T., Pfister, R., Gummert, J., Kessler, M., Hausleiter, J., Möllmann, H., Rudolph, V., Weber, M., Mahabadi, A. A., & MATTERHORN Investigators. (2024). Transcatheter repair versus mitral-valve surgery for secondary mitral regurgitation. New England Journal of Medicine, 391(12), 1105–1115. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2408739
Rudolph, F., Geyer, M., Baldus, S., Pfister, R., Kessler, M., Hausleiter, J., Möllmann, H., Mahabadi, A. A., Weber, M., & MATTERHORN Investigators. (2025). Transcatheter repair versus surgery for atrial versus ventricular functional mitral regurgitation: A post hoc analysis of the MATTERHORN trial. Circulation, 151(6), 438–450. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072648.