Aortenerkrankungen in der Forschung
Aortenerkrankungen und kardiovaskuläre Erkrankungen stellen eine wesentliche gesundheitliche Herausforderung dar. Aortenerkrankungen, wie Aneurysmen oder Dissektionen, können zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Kardiovaskuläre Erkrankungen umfassen die akute und chronische koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen, vier der zehn häufigsten Todesursachen in Deutschland. Durch fortschrittliche Diagnostik, innovative Therapieansätze und präventive Maßnahmen arbeiten wir daran, das Risiko und die Auswirkungen dieser Erkrankungen zu minimieren und die Lebensqualität unserer Patienten zu verbessern.
Laufende Projekte
Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine fortschreitende Krankheit, bei der Stressfaktoren zelluläre Schäden und eine Entzündungsreaktion verursachen, was zum Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) und zur Erweiterung der Gefäßwand führt, die letztendlich in einer Dissektion und einem Riss der Aorta mündet. Histologische Hinweise auf Atherosklerose sind bei AAA-Patienten ein typischer Befund, medikamentöse Therapien fehlen aber bisher.
In präklinischen Studien haben Nitrofettsäuren (NO2-FA), insbesondere Nitro-Ölsäuren (NO2-FA oder CXA-10), eine hohe Wirksamkeit bei der Verhinderung maladaptiver Umbauprozesse gezeigt. Diese Moleküle wirken durch posttranslationale Modifikationen von Cystein- und Histidinresten und haben Phase-I-Studien erfolgreich bestanden. Zwei Phase-II-Studien wurden bereits 2018 initiiert.
NO2-FA beeinflusst die Signalübertragung membrangebundener Proteine und erhöht die Aktivität des Transkriptionsfaktors Nrf2. Es hemmt für AAA relevante Faktoren wie ERK1/2 und NF-κB. In einem Mausmodell des Marfan-Syndroms reduzierte NO2-FA oxidativen Stress und vaskulären Umbau. Hier untersuchen wir die Rolle des entzündungshemmenden Mediators NO2-FA wird weiter untersucht, um therapeutisch relevante Behandlungsregime zu identifizieren und NO2-FA als potenzielle Therapie für AAA zu etablieren.
AG Mollenhauer - Köln
Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine fortschreitende Krankheit, die durch eine starke Entzündungsreaktion in der Gefäßwand geprägt ist. Hierbei stehen Makrophagen im Vordergrund, die nicht nur Botenstoffe ausschütten, die weitere Immunzellen anlocken und die Entzündungsreaktion vorantreiben. Weiterhin sind diese Zellen direkt am Untergang der extrazellulären Matrix beteiligt, wodurch die Stabilität der Aorta beeinträchtigt wird. Das Ausdünnen der Aortenstruktur kann einen lebensbedrohlichen Riss der Aorta herbeiführen. Vorherige Arbeiten konnten zeigen, dass eine Hemmung der durch Makrophagen getriebenen Entzündungsreaktionen eine Entstehung des Bauchaortenaneurysmas verhindert bzw. verlangsamt. Hierbei ist jedoch hervorzuheben, dass breite therapeutische Interventionen im Immunsystem häufig teuer erkauft sind und das Risiko einer fatalen Sepsis, also einer schwerwiegenden Infektion, hervorrufen können. Unser Ziel ist es daher, neue diagnostische und therapeutische Strategien zur Eindämmung von kardiovaskulären Erkrankungen zu entwickeln, die das Immunsystem gezielt modulieren, ohne den Schutz gegen Krebs oder Infektionen zu beeinträchtigen. Kürzlich wurde die Expression des olfaktorischen Rezeptors 2 auf vaskulären Makrophagen entdeckt, der deren inflammatorisches Potential reguliert. Dieser Rezeptor wurde ursprünglich auf Nervenzellen im olfaktorischen Bulbus der Nase entdeckt und ist an der Vermittlung des Geruchssinns beteiligt. Ob dieser Rezeptor nun die vaskuläre Makrophagenantwort im abdominellen und thorakalen Aortenaneurysma reguliert, wird derzeit in unserer Gruppe untersucht.
AG Winkels - Köln
Immunzellantwort in kardiovaskulären Erkrankungen
Publikationen
Gage M. Stuttgen, Michael Chang, Jesse W. Williams, When Smell Drives Swell: Olfr2 Fuels Inflammation in AAA, Circulation Research, 138, 3, (e327969), (2026). /doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.327969
Schelemei P, Wagner E, Picard FSR, Winkels H. Macrophage mediators and mechanisms in cardiovascular disease. The FASEB Journal. 2024; 38:e23424. doi:10.1096/fj.202302001R
Marco Orecchioni et al. Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production.Science,375,214-221(2022). doi:10.1126/science.abg3067
Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine häufige autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung, die durch Mutationen im Fibrillin-1-Gen (Fbn1) verursacht wird. Betroffene entwickeln unterschiedliche Organfehlfunktionen, darunter okuläre, skeletale, pulmonale und dermatologische Manifestationen, wobei thorakale Aortenaneurysmen (TAA) und Aortendissektionen die häufigste Todesursache sind. Die Fbn1-Mutation führt zu einer erhöhten Menge an extrazellulär gebundenem Transforming Growth Factor ß (TGF-ß), das proinflammatorische und prooxidative Signalwege in glatten Muskelzellen (SMC) aktiviert und die Genexpression destabilisiert, was die Gefäßwand schwächt. TGF-ß aktiviert zudem das angeborene und adaptive Immunsystem durch MAP-Kinase-Signale und Phosphorylierung von SMAD2/3. Angeborene Immunantworten tragen entscheidend zur Krankheitsprogression bei MFS bei.
Polymorphkernige Neutrophile (PMN) sind die Haupteffektorzellen des angeborenen Immunsystems und enthalten viele gewebsabbauende Enzyme. Myeloperoxidase (MPO), ein Hämprotein in den Granula der Neutrophilen, wird bei PMN-Aktivierung freigesetzt und beeinflusst die Funktion von Endothel- und glatten Muskelzellen (VSMC). MPO oxidiert Stickstoffmonoxid (NO) im subendothelialen Raum und beeinträchtigt so die Gefäßintegrität. MPO-Ablagerungen führen zu maladaptiven Umbauten des endothelialen Glykokalyx und verstärkter Leukozytenrekrutierung. MPO beeinflusst auch das Phänotyp der SMCs und aktiviert Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die Elastin und Kollagen abbauen. Zudem induziert MPO die Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten durch Aktivierung der MAP-Kinase-Wege, was die strukturelle Integrität des Gefäßes weiter schwächt. Wir untersuchen in diesem Projekt, ob die Aktivierung von Neutrophilen und die Freisetzung von MPO die vaskulären Signale negativ beeinflussen und die Aneurysmenbildung bei MFS verschlimmern. Dies könnte ein spannendes Target für eine zukünftigen medikamentösen MFS-Therapie darstellen.
AG Mollenhauer, AG Winkels - Köln
Wir haben festgestellt, dass NO entscheidend für die Regulierung des koronaren Blutflusses und damit für die myokardiale Funktion und den Stoffwechsel ist [1-3]. Beim Menschen identifizierten wir Nitrit als Biomarker für die eNOS-Aktivität im Endothel und charakterisierten den zirkulierenden NO-Pool im Ruhezustand und bei Anämie einschließlich seiner Auswirkungen auf die LV-Funktion. In experimentellen und klinischen Modellen trägt Endothel-abgeleitetes Nitrit und NO-Bioaktivität zur Fernkardioprotektion bei Myokardinfarkt (MI) bei. Wir konnten die Bedeutung von eNOS in Erythrozyten und deren kardioprotektive Rolle im Myokardinfarkt identifizieren. Wir etablierten kleine und große Tiermodelle des (nicht)reperfundierten Myokardinfarkts (MI), um entzündliche Kaskaden und Zellen bei der Reperfusion von MI mittels kardialem MRT sichtbar zu machen. In experimentellen und klinischen Modellen konnten wir nachweisen, dass Diabetes mit mitochondrialer Dysfunktion des Herzens, ektopischer Lipidablagerung, erhöhter Anfälligkeit für Myokardischämie und gestörtem Glukosetransport über die Erythrozytenmembran assoziiert ist. Bei STEMI-Patienten ist ein veränderter Glukosestoffwechsel mit einer Verschlechterung des Schlagvolumens, der Ejektionsfraktion, erhöhtem enddiastolischen Volumen, übermäßigem LV Remodeling nach MI, größeren Infarktgrößen und letztlich erhöhter Mortalität verbunden.
- Stickstoffmonoxid (NO)-Signalisierung im Endothel und in Erythrozyten
- Indizes des zirkulierenden NO-Pools (im Ruhezustand und bei Anämie)
- Experimentelle und klinische Forschung zum akuten Myokardinfarkt
- Beurteilung der myokardialen Funktion, Struktur, Textur, Entzündung und Stoffwechsel in kleinen und großen Tiermodellen sowie klinischen Studien während der Myokardischämie bei AMI, Herzinsuffizienz und ICM mittels translationaler und klinischer multiparametrischer CMR
- Einfluss des Glukosestoffwechsels auf das Ergebnis bei AMI
AG Chennupati, Gerdes, Jung, Kelm - Düsseldorf
Cardiovascular Immune Biology - PI Gerdes - Uniklinik Düsseldorf
Research Group Jung - Uniklinik Düsseldorf
Research Group Kelm - Uniklinik Düsseldorf
Publikationen
Solga I, Şahin A, Yogathasan V, Hofer L, Celik FG, El Rai A, Hosen MR, Wischmann P, Becher S, Polzin A, Gerdes N, Jung C, Kelm M, Chennupati R. Acute blood loss anemia aggravates endothelial dysfunction after acute myocardial infarction. Front Cardiovasc Med. 2025 Oct 13;12:1635293. doi: 10.3389/fcvm.2025.1635293. PMID: 41158731; PMCID: PMC12554764.
Jung C, Lang A, Duse DA, Bruno RR, Pöss J, Wolff G, Ceglarek U, Zeymer U, Fuernau G, Zweck E, Desch S, Freund A, Isermann B, Pfeiler S, Wernly B, Kelm M, Thiele H, Gerdes N. Plasma Proteome Analysis Identifies Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 as a Prognostic Biomarker in Cardiogenic Shock. Circ Heart Fail. 2025 Dec;18(12):e012890. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.012890. Epub 2025 Oct 1. PMID: 41031405.
Yogathasan V, Wischmann P, Solga I, Jäger L, Becher S, Cortese-Krott MM, Gerdes N, Kelm M, Jung C, Chennupati R. Divergent roles of endothelial and red blood cell nitric oxide synthase in regulating cardiovascular function during anemia. Nitric Oxide. 2025 Dec;159:1-10. doi: 10.1016/j.niox.2025.08.004. Epub 2025 Aug 25. PMID: 40865872.
Lang A, Oehler D, Benkhoff M, Reinders Y, Barcik M, Shahrjerdi K, Kaldirim M, Sickmann A, Dannenberg L, Polzin A, Pfeiler S, Kelm M, Grandoch M, Jung C, Gerdes N. Mitochondrial Creatine Kinase 2 (Ckmt2) as a Plasma-Based Biomarker for Evaluating Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction. Biomedicines. 2024 Oct 16;12(10):2368. doi: 10.3390/biomedicines12102368. PMID: 39457679; PMCID: PMC11504053.
Quast C, Bönner F, Polzin A, Veulemans V, Chennupati R, Gyamfi Poku I, Pfeiler S, Kramser N, Nankinova M, Staub N, Zweck E, Jokiel J, Keyser F, Hoffe J, Witkowski S, Becker K, Leuders P, Zako S, Erkens R, Jung C, Flögel U, Wang T, Neidlin M, Steinseifer U, Niepmann ST, Zimmer S, Gerdes N, Cortese-Krott MM, Feelisch M, Zeus T, Kelm M. Aortic Valve Stenosis Causes Accumulation of Extracellular Hemoglobin and Systemic Endothelial Dysfunction. Circulation. 2024 Sep 17;150(12):952-965. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064747. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38836358.
Wischmann P, Chennupati R, Solga I, Yogathasan V, Langerbein C, Jäger L, Gerdes N, Kelm M, Jung C. Red Blood Cell-Mediated Cardioprotection Is Impaired in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients With Anemia. JACC Basic Transl Sci. 2023 Oct 23;8(10):1392-1394. doi: 10.1016/j.jacbts.2023.06.010. PMID: 38094691; PMCID: PMC10714174.
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Arteriosklerose, Aortenaneurysmen, aber auch Herzinsuffizienz und Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und ventrikulärer Tachykardie) stehen im Zusammenhang mit der Aktivierung des Immunsystems. Unsere Forschung zielt darauf ab, genau zu verstehen, wie Immunzellen die Signalübertragung in Blutgefäßen, Umbauprozesse in Herzmuskel und Herzklappen sowie die elektrische Stabilität von Kardiomyozyten beeinflussen, um so neuartige pharmakologische Zielstrukturen zu identifizieren.
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Untersuchung inflammatorischer Zelltodmechanismen, insbesondere der Nekroptose, und ihrem Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Wir haben beispielsweise entscheidende Erkenntnisse über die zentrale Rolle der Nekroptose bei der Entwicklung von Aortenaneurysmen gewinnen können. Diese Entdeckungen sind richtungsweisend, da sie neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze eröffnen. Aktuell arbeiten wir intensiv an der Entwicklung pharmakologischer Substanzen, die die Nekroptose gezielt unterdrücken. Diese Forschungsarbeiten haben zum Ziel, eine signifikante Verbesserung in der Behandlung von Aortenaneurysmen und möglicherweise anderen kardiovaskulären Erkrankungen zu erreichen. Ein vielversprechender Kandidat aus dieser Wirkstoffklasse wird derzeit in einer Großtierstudie erprobt. Dieses Vorhaben ist ein entscheidender Schritt zur Überführung der Ergebnisse in humane klinische Studien.
Zusätzlich untersuchen wir Mitralklappen-Pathologien, wobei wir uns besonders auf die Rolle von Entzündungen, Leukozyten-Aktivierung und Zelltodmechanismen bei der Entwicklung des Mitralklappenprolaps konzentrieren. Durch ein tiefergehendes Verständnis, wie diese immunologischen Mechanismen zur Klappenerkrankung beitragen, erhoffen wir uns auch hier die Identifikation neuer Ziele für pharmakologische therapeutische Interventionen, um Patientinnen und Patienten neben den klassischen operativen und interventionellen Behandlungsoptionen eine medikamentöse Alternative anbieten zu können.